KRAS系列（1）：KRAS目标简介
注意：本文的某些内容是从知道网民是“单词”的情况下摘录的。作者在写作之前已获得作者的同意，并在此基础上进行处理和引用。
Ras基因
Harvey和Kirsten等。在1960年代，小鼠肿瘤基因（Harvey-Ras）和NRAS（Neuroblastoma-ras）（Rhett等，2020）发现了RSV携带的反向病毒。1982年，温伯格实验室还发现了人类膀胱癌细胞的T24/EJ中的HRA（Taparowsky等，1982）。这是第一个被发现的人类肿瘤基因。如今，RAS基因被发现是肿瘤中最常见的突变基因之一。如果RAS调节因子和信号通道在上游突变，则几乎涵盖了所有肿瘤。肿瘤基因之王（Zinatizadeh等，2019）。
来自“大鼠sabial病毒”的Ras是在所有动物细胞光谱和器官中表达的相关蛋白家族。所有RAS蛋白家族成员均属于一种称为小GTPase的蛋白质，并参与细胞中的信号传递（细胞信号传递）。当RAS通过输入信号“打开”时，它将打开其他蛋白质，并最终打开参与细胞生长，分化和生存的基因。 Ras基因的突变会导致永久激活的Ras蛋白的产生。即使信号未传输，也会导致小组中的事故和过度的主动信号传输。由于这些信号会导致细胞生长和分裂，因此过度活跃的RAS信号最终会导致癌症。
三个人类RAS基因（HRAS，KRAS和NRAS）（Li等，2018）。 HRA，KRAS和NRA分别位于染色体11、12和1上，所有染色体都参与了细胞中的信号传递。永久活化RA的突变在人类肿瘤的20％至25％中。 KRAS突变约占人类肿瘤所有RAS突变的85％，约11％至15％的NRA和大约1％的HRA。在特定肿瘤中，KRAS基因突变出现在近90％的胰腺癌中，30-40％的结肠癌，17％的子宫内膜癌，15-20％的肺癌（主要是NSCLC）（LIU）（LIU）（LIU）（LIU）（LIU） （Liu）等，2019）。它也出现在癌症的类型中，例如胆管癌，宫颈癌，膀胱癌，肝癌和乳腺癌。换句话说，在上述各种癌症中，KRAS基因突变比例很高。因此，将KRAS抑制剂研究作为治疗癌症和其他KRAS过度表达的方法（Cox等，2014; Kodaz，2017; Li等，2018）具有很大的潜力，可以吸引大量科学家研究。场地。
克拉斯基因和蛋白
KRAS基因的全名是属于RAS超级蛋白质家族的Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源性（Kirsen Rat Sabial Tarcoma病毒癌基因）。 KARS基因编码蛋白是一种小的GTP酶（小GTPase）。在人类基因组中，第六染色体的短臂上有两个Kras基因Kras1。和KRAS2，在第十二染色体的短臂上。其中，KRAS1是一个“假基因”，不能转录为RNA，因此没有功能。 KRAS2是“真正的基因”，它可以具有生物学活性（Okamoto等，1988）。 （注意：在公司中研究的KRAS基因和蛋白质和文献报告是指“ KRAS2”基因及其蛋白质产品）。
KRAS蛋白有2种变体。他们仅通过选择性编辑不同的四个外部儿子才能在C端获得2个mRNA，然后翻译2种蛋白质“ KRAS4A”和“ KRAS4B”。由于癌性的变化，基因发生在第二和第三个外部儿子中，因此癌性基因最终将显示这两种蛋白质。另外，这两种蛋白质的功能只有少量的功能。如果您在这里没有做出详细的答案，则可以参考文献。研究表明，KRAS4B的表达远大于KRAS4A的表达（Eser等，2014；Janík等，2010； McCormick，2015； Roberts＆Stinchcombe，2013）。
KRAS4B蛋白具有188个氨基酸，KRAS4A蛋白具有189个氨基酸。与GTPase酶活性的Anyline核苷结合蛋白。 KRAS蛋白位于细胞膜内部。它在Farnesyl的Farnesyl修饰组的影响下迁移到KRAS蛋白，然后连接到细胞膜。 Lancet＆Karp，2003年； László等，2021）。
KRAS相关渠道
在正常细胞中，将受体单体（例如EGFR，HER2，ERBB3和ERBB4）上的细胞膜上组合在一起，与外部细胞形成双核细胞。 DIIC磷酸盐本身，然后磷酸化，下游信号蛋白的磷酸化。信号途径之一可以激活GRB2-SHC，然后激活SOS蛋白，该蛋白可以激活KRAS蛋白。 KRAS途径在细胞内部，KRAS蛋白在损耗和激活状态之间转化。当Kras与Gorbine核苷（GDP）结合使用时，它处于损失状态。合并后，它处于激活状态，可以激活下游信号通道。大多数细胞中的KRAS处于损失状态。激活后，它可以激活多个下游信号途径，包括MAPK信号通路，PI3K信号通道和RAL-GEFS信号通路。这些信号途径在促进细胞存活，增殖和细胞因子释放中起重要作用（Huang等，2021;László等，2021）。
KRA在损失和激活状态下的转化是通过两种类型的因素调整的。一种是GornExic核苷酸开关因子（GEF）。这种类型的蛋白质催化KRAS和GTP的组合，从而促进KRAS的激活，包括SOS蛋白（属于GEFS/Birdin释放因子/Birdide Exchange系数）。另一个是GTP酶（GTPase）活化蛋白（GAPS）。这种类型的蛋白质可以促进GTP水解与KRAS结合到GDP中以终止活性状态，从而抑制KRAS的活性。
A）RAS是由GDP/GTP环控制控制的二进制开关：当未激活KRAS蛋白时，它与GDP紧密结合，并且处于“级别”状态；细胞膜与RAS结合并释放GDP。通过SOS蛋白激活KRAS后，将其转移至GTP。
B）KRAS蛋白与GTP结合具有磷酸激酶的活性，该活性代表“开放”的状态，可以进一步激活下游蛋白。
注意：当没有刺激信号时，此开放状态的转换非常慢。
C）激活的下游信号蛋白：RAF蛋白家族，PI3K蛋白，PLC-ε，Ralgds，Tiam1，Rin1和其他下游蛋白。
d）在打开下游信号通路后，进一步激活下游信号途径，然后启动细胞功能，例如细胞增殖和细胞迁移。
克拉斯的基因突变
在KRAS的基因突变中，在第12或13号氨基酸残基中的突变是97％。结构研究表明，这些基因突变中的大多数会干扰KRAS水解GTP的能力。 KRAS基因突变主要集中在第12、13和61号的位置。其中，第12号密码中的第12个位置的突变占80％以上，包括G12A，G12C，G12D，G12D，G12R，G12R，，， G12S和G12V，最重要的是三个突变：G12C，G12V和G13D。
克拉斯基因的三个主要突变：
KRAS和GDP或GTP的组合非常强，并且与GTP结合的近距离系数处于皮摩尔浓度。当Kras与GDP结合时，没有激酶活性。当组合KRAS和GTP时，会有激酶活性。野生型KRAS和GDP的组合仍然与GTP结合，GTP受到上游信号的调节。当Kras具有G12D，G12V和G13D等突变时，KRAS将始终与GTP合并，将KRA锁定在酪氨酸激酶的活性状态下，并不断激活下游信号途径（例如PI3K，RAF-MEK-ERK（RAF，RAF）（RAF）（RAF）（RAF） -Mek-erk（MAPK），ral-gef等）。在打开这些下游信号途径后，细胞增殖和迁移将刺激细胞增殖，并最终导致肿瘤。
KRAS与肿瘤治疗之间的关系
KRAS是RAS蛋白的重要成员。 KRAS基因的突变将直接影响抗肿瘤药物对EGFR基因的作用。同时，KRAS基因是否具有突变也是肿瘤后的重要指标。如果肿瘤患者的肿瘤中存在KRAS激活突变，则针对EGFR的靶向治疗药物，例如：sicium，Irisha等，它们的治疗效果通常不好。由于KRAS是EGFR途径的下部，因此该药物绕过EGFR的抑制作用。此外，还有KRAS活化突变的肿瘤患者。预后通常不是很好，而且生存期通常比没有KRAS的突变的人短。因此，是否激活肿瘤中的KRAS基因，重要的是，对于EGFR抑制剂（治疗）的药物（治疗）是否有效，是否存在激活突变。因此，KRAS基因中的激活突变的检测现在是诊断为肿瘤靶向药物的重要伴随之一。研究表明，除了直接促进肿瘤细胞的增殖和存活外，致癌性KRAS基因突变还可以影响肿瘤的微环境。致癌性KRA会诱导影响基质周围细胞的细胞（例如成纤维细胞，先天性和适应性免疫细胞）。这些基质细胞反过来促进了癌症的恶性。
携带KRAS基因突变的肿瘤细胞可以分泌多种细胞因子，诱导因子和生长因子，包括IL-6，IL-8，IL-23，CCL9，HEDGEHOG等。这些因素可以在肿瘤微环境中的基础细胞（Stromacells）上重新编程。例如，IL-6和IL-8可以在胰腺癌和肺癌中维持炎症表型。肿瘤细胞巨噬细胞巨噬细胞（GM-CSF）分泌的粒细胞可以刺激肿瘤的浸润（MDSC）抑制抗肿瘤的免疫反应。
KRAS突变的基因测试
2012年1月，FDA批准了Qiagen公司的KRAS突变检测方法可以用作伴奏诊断。 2015年5月，FDA批准诊断转移性结肠癌。
中国的Xiamen Ed Company，Wuhan Youzhiyou Company，Wuhan Haijili Company，Suzhou Weizhen Company等，都为Kras Gene Activation突变提供了测试套件。 KRAS突变的上述检测方法基于真实的荧光定量PCR方法。
下面的作者将回顾KRAS突变的发展，尤其是小分子药物的发展，并详细分析一些小分子。
参考：
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